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魏晋南北朝时期长达三、四百年的南北分裂以隋灭陈而告终结。隋统一天下，所因袭的成资可以追溯到西魏。早在西魏时，尉迟迥就统兵入川，占领南朝益州。隋开皇八年（588年）十月，隋灭陈之战拉开序幕。其进军部署亦与西晋灭吴之战颇似，也是从下游、荆襄、益州三个方面同时进攻：盖州方面，杨素率水军出永安（今四川奉节），顺流东下；荆州刺史刘仁恩出江陵，溯江西上，配合杨素夹击据守西陵峡口等上游各地之**；杨俊率水陆军出襄阳，进屯汉口，切断建康与上游的联系。杨素在永安，造“五牙”大舰，上起五层楼，高百余尺，容战士八百人。大举之日，杨素率水军东下，舳舮被江，旌甲耀日。杨素坐平乘大船，陈人叹为江神。杨素、杨俊将上游**悉数牵制在湖北境内。贺若弼、韩擒虎则率军在下游强渡长江，合围建康。陈后主陈叔宝被俘，陈亡。

蒙古攻南宋，每次都必攻四川。蒙古军南下，往往兵分三路，分别向江淮、荆襄、四川发起进攻。蒙古窝阔台汗时期，蒙古军三次攻入四川，并试图由重庆、万州、夔州东下，出荆襄之上；蒙哥汗时期，蒙哥汗采用降将郭宝玉所建议的大包围战略，欲以迂回南宋长江防线的后方，其进军云贵之战亦以攻略四川为前奏；蒙哥汗八年（1258年），蒙哥发军三路，倾国南下，蒙哥亲率蒙军主力入川，欲先攻占四川，然后东出夔门，与其它两路会师鄂州，再顺流直下，攻取临安。不过，战事因蒙哥汗在合州（今合川）的阵亡而出现转机，蒙哥汗阵亡后，蒙古军北撤。到忽必烈汗时，蒙古军将攻宋重点移至襄阳方向，但无论是攻襄阳期间还是后来东下临安期间，蒙古军都在四川发起牵制性作战，以破坏宋军上下游之势的维系。

历史上，几次南北对峙都以北方统一南方而终结。北方能统一南方，在很大程度上都得益于对四川上游的经营。

南北对峙时，四川对于南方的意义有过于北方。诚如顾炎武所论：“蜀居天下之上游。昔之立国于南者，必先失蜀，而后危仆从之。蜀为一国，而不合于中原，则犹可以安。孙吴之于汉、东晋之于李雄是也。蜀合于中原，而并天下之力，资上流之势以为我敌，则危。王濬自巴丘东下、刘整谋取蜀以窥宋是也。故守先蜀。若辑蜀之人，因其富，出兵秦、凤、泾、陇之间，以撼天下不难，故战先蜀。”

三国时期，魏、蜀、吴虽曰三足鼎立，但鼎立之势的形成，实赖孙刘两家结成联盟以共同维系长江上下游之势。孙权袭荆州后急于与刘备和好，诸葛亮主政后也设法修复孙、刘联盟，都是出于这种考虑。是后，蜀汉的北伐与孙吴的北伐东西呼应，从东西两个方向牵制和分散了曹魏的力量，二国北伐功虽不就，但对三国鼎立局面的维系无疑还是功不可没。待魏灭蜀，控制四川上游，吴只得增戍荆州，甚至一度迁都武昌（今鄂州），以应付上游“受敌二境”的不利形势。随着名将陆氏父子的谢世，孙吴上游的形势极其不利。如羊祜所言“以一隅之吴当天下之众，势分形散，所备皆急。巴、汉奇兵出其空虚，一处倾坏，则上下震荡，虽有智者不能为吴谋矣。”

东晋南朝时期，桓温和刘裕分别以平李势和焦纵而收复四川，使长江上游获得屏护。西晋末年，四川即为巴氐人李特所据，李氏所建成汉政权一直延续到东晋。晋永和元年（345年），桓温出任荆州刺史，江夏相袁乔建议恒温伐蜀：“今为天下患者，胡、蜀二寇而已，蜀虽险固，比胡为弱，将欲除之，宜先其易者。蜀地富饶，户口繁庶，诸葛武侯用之抗衡中夏，若得而有之，国家之大利也。”桓温遂率军伐蜀，收复益州。

苻坚伐晋之战的前夕，前秦已攻占汉中、益州和襄阳，准备从益州、荆襄、江淮三路伐晋，东晋上游防线面临巨大压力；东晋负责上游防御的桓冲试图以反攻襄阳和益州来破坏前秦的攻势准备，但未获成功。淝水之战后，前秦瓦解，桓冲趁势收复益州。

东晋末年，益州又为焦纵所割据。刘裕先后遣刘敬宜、朱龄石两度统兵入川，才收复益州，保障了江南形势的完整。此后，南北双方在梁益一带互有攻伐，但得失不常。“侯景之乱”后，西魏宇文泰趁梁萧绎、萧纪兄弟内乱，认为“取益制梁，在兹一举。”遣军攻取梁朝益州及荆襄之地，南方遂渐趋不利，连维系偏安之局都岌岌可危。

南宋与金对峙，南宋主要依靠川陕－荆襄－江淮一线形成“常山蛇势”，以四川与陕西相表里，共同维系